人类基因组可以说是生物医药产业最重要的创新源泉，一个有自主知识产权的重要的成药基因就有可能形成系列的产品。通过它的研发最终能够带动整个生物技术产业的发展。近日，《科学时报》中国生物产业专版就此专访了九三学社中央副主席，北京大学教授、博士生导师，北京大学人类疾病基因研究中心主任马大龙。
基因组学新影响
《中国生物产业》：今年是人类基因组框架图完成10周年，人类基因组计划完成以后，面临着哪些新的任务？
马大龙：人类基因组计划完成以后，还有很多重要的事情要做。包括要阐明数以万计的基因及其产物的功能，深入认识疾病发生发展的基因和分子机理，发现疾病易感基因、抗病基因、药物敏感基因，发现新的药物作用靶点和发现新的生物技术药物等等。
《中国生物产业》：这些任务的完成，将带来什么样的影响？
马大龙：这将为临床提供疾病诊断、预防，疾病易感性分析、个体化治疗、新药研制的技术，进而推动21世纪生物医药和制药工业的发展。目前基因组医学对疾病诊断、恶性肿瘤、器官移植、心血管疾病、传染病等已经显现出了影响。
《中国生物产业》：目前的基因组学技术发展状况是怎样的？
马大龙：今年4月1日，Nature杂志刊登了一系列纪念人类基因组框架图完成10周年的文章。从中可以看到，10年来基因组学技术发展得非常迅速，特别是新一代测序技术的发展。但是，很多人也都明显地感觉到，基因组学技术对于生物医药和制药产业发展的贡献还是远远不足的。
“一个基因带动整个产业的发展”
《中国生物产业》：我们看到，“基因组药物”这个概念被越来越广泛地应用，它和常规药物有何不同？
马大龙：基因组药物和常规药物开发的流程是不一样的。它是利用了反向生物学的原理，通过人类基因序列数据，然后再经过生物信息学、高通量的表达、高通量功能筛选和体内外药效研究开发获得新药的功效。所以它的原材料实际上是基因的序列，这和常规的新药研发的路线是不一样的。
人类基因组可以说是生物医药产业最重要的创新源泉，一个有自主知识产权的重要的成药基因就有可能形成系列的产品。比如说红细胞生成素，它的系列产品年销售额就超过了100亿美元；再比如，肿瘤坏死因子为靶标的系列产品年销售额达到220亿美元。所以，一个非常重要的人类的功能基因，通过它的研发最终能够带动整个生物技术产业的发展。
《中国生物产业》： “基因组药物”开发的状况如何？是否已经有上市的产品？
马大龙：我们统计了一下，国际上利用反向生物学技术开发成功的基因组药物目前有28个，其中6个进入了III期临床，到目前为止还没有一个被批准上市，但我估计这两年很有可能。比如说抗RANEL的抗体，这是美国安进公司的一个具有巨大市场价值的新产品，用于治疗骨质疏松。去年已经提交了上市申请，被美国FDA要求补充数据，今年5月份又重新提交了第二次上市申请，估计问题不大了。如果顺利的话，大概6月、7月有可能会被批准上市，它有可能被看做是第一个获批上市的基因组药物。
《中国生物产业》：成功开发出新的“基因组药物”还有多大的可能性？
马大龙：在人类基因组里还有多少基因？一般认为大概有25000个基因，实际上人类基因组当中蛋白编码的基因远远不止25000个，而且我们对很多蛋白编码基因的功能不清楚。根据H-InvDB数据库2010年的统计，人类基因组中已注释有35303个人类蛋白编码基因,其中有文献支持功能研究的基因只有13314个，占37.71%。从2008年到2010年两年间只有910个新的编码基因的功能研究发表论文，预期今后新基因功能研究的难度会越来越大，按现在的速度，估计数据库中剩下未知功能的22000多个蛋白编码基因要全部完成，还需要50年的时间。
另外，根据估算，在大约25000个基因中，将来有可能开发成新药的—— “成药基因”的大概有3000多个。换句话说，在基因组中还有大量没有被发现的“成药基因”有待于我们去发掘。
《中国生物产业》：面对这么庞大的科研任务，怎样才能获得比较快的进展？
马大龙：在这个开发过程当中，应该有不同的分工，有点像接力棒似的一棒一棒地传递。从人类基因组里筛选基因的过程，应该以一些国家级研究中心来开展；一旦有好的、有线索的功能基因，就以大学、研究所的各个功能实验室分别承担单个基因的系统性研究；一旦有了好的结果，就可以以企业为主体进行开发研究。这样一个路线和分工，有可能在我们国家的新药的创制方面开出一条新路来。
通往“塔”尖
《中国生物产业》：您所在的实验室主要承担哪些研究工作？
马大龙：我们最关注的是细胞模型的筛选技术。功能基因组的研究涉及到一系列的新技术，但是这些技术里面，最终都不能直接回答基因的功能、活性。要想研究这些功能和活性，一个是要细胞模型，一个是要体外的动物模型。
但是在不太了解一个基因的功能时直接做动物模型，工作量太大。所以我们应该通过细胞的模型，作为它的一个枢纽的环节，对基因进行大规模筛选。一旦获得好的阳性结果，再进入到单个基因的系统研究和建动物模型，最后到人体的工作。所以细胞的工作是非常重要，而且咱们国内也有非常好的细胞学研究基础。
实际上，我们从基因组里发现新药是遵循着一个金字塔的模型，通过从塔底——人类基因组一环一环地向前推进，最终达到塔尖的新药。
《中国生物产业》：您的课题组在 “金字塔”环节中做了哪些工作？
马大龙：我们希望基因组能够爬到塔尖上，现在刚刚走到半路。在塔底底层，我们正在不断扩大人类功能基因的ORF组库，主要是通过国家“863”计划，包括“十五”和“十一五”的支持，我们现在已经拥有了一万一千多个人类基因编码区的质粒库，其中一半多都构建了表达质粒，特别是对分泌蛋白和膜蛋白，这是我们重点研究的对象。另外，我们还建立了一系列的高通量的基因表达和蛋白的纯化系统，包括原核真核，以及腺病毒等。此外，我们对6000多个未知功能的基因进行了高通量的细胞筛选工作，现在初步有70多个有线索的基因，其中20多个新基因申请了专利并在国际杂志发表了论文。
《中国生物产业》：在基因组药物研发方面进展如何？
马大龙：我们挑出了两个有自主知识产权的基因。其中一个我们做了10多年，是促进程序化细胞死亡的基因PDCD5。重组蛋白药物正在与医药企业合作，已经完成了中试，目前进行临床前的研究。另外一个是新的细胞因子CKLF1，是具有病理作用的因子，以此为药靶，我们进行了抗哮喘和抗自身免疫病药物的开发研究，目前进入到候选药物开发阶段。此外，我们至少有5个具有开发前景的新成药基因正在研发之中，希望能够不断为我国生物医药产业提供创新源泉。
