在近两个小时的采访中，张永莲经常说“这个是蛮有意思的”，眼中闪着明亮的光。“为什么公鸡不会下蛋？这是基因表达严格调控的结果。有的基因我们需要打开，有的基因我们需要关掉，但首先得了解它。”

从雄激素作用原理研究，到男性生殖基因调控，再到精子健康研究，88岁的张永莲步履不停，“中国作为人口大国，在生殖健康上应有一些原创性的成果！”秉承这一信念，她正进军新领域，将基础科学和临床应用结合起来，让更多百姓和家庭受益。

张永莲 中国科学院院士，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）研究员，我国雄激素作用原理研究领域的重要开拓者，分子内分泌学家

Q:您从小就立志当科学家吗？从事科研的动力源自哪里？

A:我不太喜欢做重复性的工作，因此1957年9月，我从上海复旦大学化学系有机化学专业毕业，填写工作分配志愿时，在三个选项里都写着科研、科研、科研，但地点那一栏我没填，心想只要做科研到哪儿都行。毕业后，我被分配到当时的中国科学院上海生理生化研究所。

我从小是个乖乖女，念书挺好，因此得到父母和亲朋好友的赞扬。工作后，我努力完成任务，能得到领导和同事的认可就感到心满意足。直到1983年出国进修，看到国内科研水平与国外的差距，我就像变了个人。强烈的民族自尊心让我意识到，一定要努力为国争光，改变落后面貌，不能让别人看不起。从此我从事科研的动力更足了。

Q:“做科研就要做第一个到达山顶的人”，您为何这样说？

A:这句话其实是我当时在英国进修时的实验室主任马尔克姆（Malcome）说的，他的话改变了我的科研道路，解决了我努力地该做什么样的科研才能利国利民的问题。

马尔克姆有次问我回国后做什么？我说可能作为课题组长会带领一批人继续做雄激素调控基因转录的机制。他很坦率地跟我说：“你自己做组长还不行，因为你习惯于被动接受任务，应该把精力放在重大的科学关键问题上。作为组长要能创新地主动提出重大的关键科学问题，带领大家一起去完成。”他举例说，“别人爬山，只顾着爬到山顶，但你却是爬一个台阶，就要把这个‘台阶’研究得很全面再去爬第二个，你还在精心地做漂亮的‘台阶’，而别人已经爬到了山顶，拿到第一了！”这句话真是良药苦口啊！我一直以为做得完美是好事，但没想到，我的优点用错了地方，问题正是小事求完美，却忽略了更大的事情。我受益颇深，从此痛下决心，争做第一个到达山顶的人。

Q:党的二十大报告突出强调要加强基础研究、突出原创、鼓励自由探索。请您谈谈从事基础研究60多年的感受，并给年轻的科学家们一些建议。

A:1985年我从英国回到国内，延续与英国实验室的合作，继续探讨雄激素对大鼠前列腺PSBP基因的转录作用。我们坚持使用当时最先进的技术，如转基因小鼠模型、RNA探针测定细胞核内的原始转录子、足迹分析、凝胶带阻滞分析核小体排列分析等，攻克了很多难关，经过8年艰苦鏖战，终于在1993年取得突破性进展，研究成果获中国科学院自然科学奖一等奖。

我常和我的学生们说，一定要树立勇攀科学高峰的决心，用创新的思路、多学科的合作去解决难题。除了选择富有挑战性、难度高、关乎国计民生的研究课题外，首先不要走老路，要从创新的思路，利用最先进的技术去切入，认清科学是老老实实的学问，来不得半点虚假和浮夸。在前进道路上要放弃个人得失，埋头苦干、甘于寂寞、坚韧不拔，争做第一个到达山顶的先锋。

张永莲和同事们讨论实验结果

Q:2001年您在《科学》杂志发表论文，引起国内外轰动。《科学》杂志这样评价：“一粒药片可以代替避孕套！中国科学家的这项研究，为这一梦想带来了可能，开辟了道路！”这是否标志着在这一领域您第一个到达了山顶？

A:1995年，美国北卡罗来纳州立大学生殖生物学实验室在人类基因组库中发现了一个孤儿受体。他们迫切想了解这个孤儿受体在精子生成中起的作用，期望通过与中国的合作来解决问题，他们找到了我，我开始研究精子生成的分子过程。

女性避孕药的发明被认为是20世纪最重要的科技进步之一，不但让女性拥有了对生育的控制权，而且改变了女性的家庭和社会地位。但避孕行为需男女双方配合，所以我一直想找到研发男性避孕药的突破口。

1998年，我在文献中了解到，精子虽然在睾丸中生成，但并没有获得功能，只有经过旁边的一个组织——附睾，精子才会得到运动和受精的能力。当时，附睾研究还很落后，只有组织学、细胞学层面有一些研究，分子学层面的研究几乎空白。我心想，何不去研究附睾中的基因，如果能找到影响精子成熟的开关，通过小分子控制它的表达，不让精子成熟，这不就实现避孕了吗？况且，当时在附睾领域只有15个基因被克隆了，因此用分子克隆的新技术切入不失为一个创新之举。

我们运气比较好，在大鼠附睾中克隆了很多个新基因片段，其中有一个特异表达的新基因是一个天然的抗菌肽，而且与精子成熟有关。该论文发表在2001年3月《科学》杂志上，引起了国际反响。后来我了解到，这是附睾研究领域第三篇“C-N-S”文章，也是中国人在微观生物学领域的第一篇“Science”文章。

Q:您提到“运气”，在科研空白领域研究中发现“新世界”，是运气多一些，还是努力多一些？

A:科学绝不能光靠运气。我在《科学》杂志上发表论文后，全世界的科学家都开始在附睾组织中寻找抗菌肽，最后竟然找到53个。那么问题来了，为什么附睾这么小的组织竟有这么多抗菌肽？

随后我们不断研究探索，发现有的抗菌肽控制精子启动，有的控制精子直走、不能打转，就像汽车启动，需用钥匙打开、需要踩油门，这个工作是很有意义的，因为它扩张了这类抗菌肽家族成员不仅能杀菌，而且还与精子运动能力的获得相关，故论文得以于2004年5月在《自然—细胞生物学》发表。随着一项又一项成绩获得国际认可，我欣慰地看到，在这一研究领域，中国科学家的学术地位和学术话语权发生了重要变化。

Q:您怎样理解“科学无国界，但科学家有祖国”？

A:2001年我当选为中国科学院院士，我便开始研究院士章程，作为一名院士，要关心整个国家在该领域的发展，起到引领、组织的作用。工作铺开后我发现，单打独斗已不足以解决新的问题，需要不同领域的科研力量集合攻关才能有所突破。

一次国际会议的间隙，我问外国朋友，如何团结大家的优势力量做一件大事情？他们说“你的想法是非常理想的，但我们这里无法进行”。因为在国外，基金都是每个项目组各自申请，需要专款专用，只有我们国家具有集中力量办大事的制度优势。考虑到精子发生是由精祖细胞经过有丝分裂后成为精母细胞，再进行减数分裂后成为圆精子细胞，再进行变形成为有头有尾的精子。这一复杂有序的过程是如何调节控制的？这是生命科学中的重大问题，需要多团队、多学科交叉合作才可能完成。2007年，在上海市科委支持下，我主持成立了上海市分子男科学重点实验室。

目前，这个实验室做得很不错，和国际上许多实验室有合作课题，为我国附睾与精子相关的功能基因组学和男性不育研究作出了杰出贡献，我们还带领更多年轻科学家为我国生殖生物学研究冲向世界前列不断努力。尽管科学是造福整个人类的，但如果没有强大的祖国做支撑，没有我们国家集中力量办大事的制度优势，要想快速占领世界科学高地和制高点是非常难的。

张永莲始终坚持学习，并积极参与实验，为年轻人成长充当一块铺路石

Q:附睾功能基因研究课题的现实意义是什么？

A:生殖健康关乎人口高质量发展，关乎国计民生和国运兴衰。附睾功能基因组研究课题不仅为男性避孕药的研制提供可能，而且对男性不育症诊治和性传播疾病防治提供了理论指导。科学就是了解自然的过程，然后为我所用。不同的细胞表达不同的基因，从而行使不同的功能。疾病就是某些细胞的基因表达失控了，如肿瘤细胞就是一些负责细胞分裂增殖的基因本应该关闭，结果又在工作了，就成了癌细胞。我们治疗的方法就是把它关掉，不让它工作，就没有癌细胞了。有的不该关掉的基因就需要打开，这就是研究基因表达调控的好处。

Q:您在科研过程中一定遇到过很多困难，是如何克服的？

A:回忆起最难的那段时间，我做梦都在做实验。有时候夜晚醒来，便把梦里的想法记录在手边的信封、纸片上，次数多后，我把梦里的这些“点子”记录在一个小本子里，命名为“灵光一闪的瞬间”。后来发现有一两个“点子”竟是一些先进理念的雏形呢！面对挫折，就是专注去做，耐住性子，经过量的变化，终会有质的突破。

Q:您已近鲐背之年，但提起科研依旧神采飞扬。您是否曾在意过自己的年龄？

A:我没有在意过年龄，也从没想过什么年龄要干什么事情，只想着自己想干什么事情。我希望在我的有限生命里，能把我的基础研究尽快应用到临床上去，为提高我国人口出生质量尽己所能贡献力量。

2018年退休后，没有什么基础科研压力了，我就开始关心临床。随着国家生育政策调整，不少大龄女性要生二孩三孩。我发现，30多岁的女性促排卵后一次可以有十多个卵泡，但40岁以上的女性有一两个就了不起了。如果这时候精子质量不高，并且有可能带有遗传病，那就糟糕了。在实验室做研究，虽然能够分辨出精子质量，但已经被我检测时用掉了。接下来我希望能够通过无创的检测手段去辨别精子质量，避免人口出生缺陷，把基础科学真正应用到临床上。

Q:您说您还要进军新的领域，能否介绍一下具体情况呢？

A:从1978年起我一直在做激素调节基因，但这些激素都是化学分子，不是天然的。我们人体进化到现在，应该有一些调控的小分子，比如肠道微生物。2006年，美国启动微生物组计划，随后全世界都开始研究微生物。2019年5月底，《科学》杂志同一期发表了三篇菌群和身体健康关系的论文，包括肠道微生物和糖尿病、阴道菌群和早产流产、肠道微生物与炎症性腹泻等。看文献的时候我就特别感慨，人的身体是多么精细啊，小小的微生物也能像基因一样调控身体。但微生物方面我不是很懂，所以我每天都在坚持学习，并积极参与实验，为年轻人在微生物与健康的相互关系探索中充当一块铺路石。

口述：张永莲

整理：申敏夏